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2016-12-07
PRESENTATI AL 58° CONGRESSO ANNUALE DELLA SOCIETÀ AMERICA DI EMATOLOGIA (ASH) I DATI RELATIVI A PEMBROLIZUMAB PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON LINFOMA DI HODGKIN CLASSICO IN RECIDIVA O REFRATTARIO (CHL)

SAN DIEGO, 7 Dicembre 2016 - MSD, conosciuta con il nome di Merck negli Stati Uniti e in Canada, ha annunciato i dati relativi agli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013, con pembrolizumab, la terapia anti-PD-1 dell’Azienda, in pazienti con linfoma di Hodgkin classico refrattario o in recidiva che hanno mostrato un tasso di risposta globale rispettivamente del 69% e del 58%.
Lo studio KEYNOTE-013, con un follow up mediano di 29 mesi, ha evidenziato risposte della durata di oltre 12 mesi nel 70% dei pazienti che hanno risposto alla terapia. Questi dati hanno supportato la recente sottomissione di approvazione alla Food and Drug Administration.
“Al Congresso dell’American Society of Hematology (ASH) che si è appena concluso a San Diego è stato presentato l’update dello studio di fase Ib (KEYNOTE-013) relativo all’utilizzo di pembrolizumab nel setting dei pazienti con linfoma di Hodgkin in recidiva o refrattario; i risultati hanno confermato l’efficacia di pembrolizumab e, soprattutto, la durata della risposta ottenuta. Sono stati presentati anche i dati relativi allo studio di fase II (KEYNOTE – 087) nel linfoma di Hodgkin in recidiva o refrattario trattati con pembrolizumab stratificando i pazienti in funzione del timing del pregresso utilizzo del bentruximab vedotin (pre o post trapianto autologo) e nel setting di pazienti ineleggibili al trapianto autologo; i risultati dello studio hanno dimostrato la medesima efficacia in termini di risposta globale e risposta completa nei tre diversi sottogruppi ed in particolare la percentuale di risposta completa nello studio di fase II è leggermente superiore allo studio di fase Ib” ha affermato Pier Luigi Zinzani, professore associato di ematologia all’Istituto di Ematologia ‘L. e A. Seràgnoli’, Università di Bologna.
Il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab include oltre 30 tipi di tumore in circa 400 trial clinici, con oltre 200 studi di combinazione. Per i tumori ematologici, in particolare, MSD sta conducendo un esteso piano di ricerca per valutare il ruolo del trattamento con pembrolizumab  sia in monoterapia che in combinazione.

Risultati di KEYNOTE-087
KEYNOTE-087 è uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, di coorte, per stimare l’attività di pembrolizumab (200 mg in dose fissa ogni 3 settimane) in monoterapia in pazienti con cHL in recidiva o refrattario suddivisi in tre coorti. Endpoint primari erano la sicurezza globale, la tollerabilità e la ORR (con revisione centrale indipendente in cieco, BICR), mentre gli endpoint secondari erano la ORR (con revisione dello sperimentatore), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OR). Le coorti di pazienti servivano a valutare le misure di outcome in: pazienti con malattia in progressione dopo un trapianto autologo di cellule staminali e successivo trattamento con brentuximab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco (Coorte 1); pazienti nei quali la chemioterapia di salvataggio aveva fallito e non erano eleggibili al trapianto e avevano malattia in progressione dopo trattamento con brentuximab vedotin (Coorte 2) e pazienti con malattia in progressione dopo trapianto e che non avevano ricevuto brentuximab vedotin dopo questo (Coorte 3).
Nei 210 pazienti arruolati, la ORR era del 69,0% (n = 145; IC 95%: 62,3 - 75,2) con BIRC e il tasso di remissione completa era del 22,4% (n = 47; IC 95%: 16,9 - 28,6). In tutte le coorti, il 93% dei pazienti ha manifestato una riduzione della massa tumorale (n = 192).
Per ciascuna coorte, i dati hanno indicato:
•    Nella Coorte 1 (n = 69), la ORR era del 73,9% (n = 51; IC 95%: 61,9 - 83,7) - con remissioni complete nel 21,7% dei pazienti (n = 15; IC 95%: 12,7 - 33,3) e remissioni parziali nel 52,2% (n = 36; IC 95%: 39,8 - 64,4). Un ulteriore 15,9% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia (n = 11; IC 95%: 8,2 - 26,7) e il 7,2% progressione (n = 5; IC 95%: 2,4 - 16,1). Inoltre, l’82,2% dei pazienti responder ha avuto una risposta della durata di sei mesi o superiore.
•    Nella Coorte 2 (n = 81), la ORR era del 64,2% (n = 52; IC 95%: 52,8 - 74,6) - con remissioni complete nel 24,7% dei pazienti (n = 20; IC 95%: 15,8 - 35,5) e remissioni parziali nel 39,5% (n = 32; IC 95%: 28,8 - 51,0). Un ulteriore 12,3% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia (n = 10; IC 95%: 6,1 - 21,5) e il 21,0% progressione (n = 17; IC 95%: 12,7 - 31,5). Inoltre, il 70% dei pazienti responder ha avuto una risposta della durata di sei mesi o superiore.
•    Nella Coorte 3 (n = 60), la ORR era del 70,0% (n = 42; IC 95%: 56,8 - 81,2) - con remissioni complete nel 20,0% dei pazienti (n = 12; IC 95%: 10,8 - 32,3) e remissioni parziali nel 50,0% (n = 30; IC 95%: 36,8 - 63,2). Un ulteriore 16,7% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia (n = 10; IC 95%: 8,3 - 28,5) e il 13,3% progressione (n = 8; IC 95%: 5,9 - 24,6). Inoltre, il 75,6% dei pazienti responder ha avuto una risposta della durata di sei mesi o superiore.
I risultati includono anche un’analisi dei pazienti con malattia primaria refrattaria (n = 73), definita come fallimento di ottenere una risposta completa o parziale al trattamento di prima linea. In questa popolazione di pazienti, la ORR (con BIRC) era del 79,5% (n = 58; IC 95%: 68,4 - 88,0). Inoltre, una ORR di 67,8% (IC 95%: 59,6 - 75,3) è stata riportata in pazienti in recidiva dopo tre o più linee di terapia (n = 99/146).
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento erano ipotiroidismo (12,4%), febbre (10,5%), fatigue (9,0%), rash (7,6%), diarrea (7,1%), cefalea (6,2%), nausea (5,7%), tosse (5,7%) e neutropenia (5,2%). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni correlati al trattamento erano neutropenia (2,4%), diarrea (1,0%) e dispnea (1,0%). Eventi avversi immuno-mediati includevano polmonite (2,9%), ipertiroidismo (2,9%), colite (1,0%) e miosite (1,0%). Sono state registrate nove interruzioni della terapia per eventi avversi correlati al trattamento. ma nessun decesso legato alla terapia.

Risultati di KEYNOTE-013
KEYNOTE-013 è uno studio di fase 1b, multicentrico, non randomizzato, tuttora in corso, che sta valutando in circa 200 pazienti la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di pembrolizumab in monoterapia in pazienti con tumori del sangue, che includevano sindromi mielodisplatiche, mieloma multiplo, linfoma di Hodgkin classico, linfoma mediastinico a grandi cellule B e certi tipi di linfoma non Hodgkin. Endpoint primari dello studio includevano la sicurezza globale, la tollerabilità e il tasso di remissione completa (misurato con i criteri di risposta dell’International Harmonization Project). Endpoint secondari erano ORR, DOR, PFS e OS.
I dati di una coorte dello studio valutavano pembrolizumab in monoterapia (10 mg/kg ogni due settimane) in pazienti con cHL in recidiva o refrattario in progressione durante o dopo trattamento con brentuximab vedotin successivo al fallimento del trapianto autologo di cellule staminali o che non erano eleggibili al trapianto. La risposta è stata determinata alla settimana 12 e ogni 8 settimane successivamente in accordo ai criteri 2007 dell’International Harmonization Project.
In tutti i 31 pazienti arruolati nella coorte con linfoma di Hodgkin classico dello studio KEYNOTE-013, la ORR era del 58% (n = 18; IC 95%: 39 - 76), con BIRC, e il tasso di remissione completa era del 19% (n = 6; IC 95%: 8 - 38). Il 39% dei pazienti ha ottenuto una remissione parziale (n = 12; IC 95%: 22 - 58) e il 23% una stabilizzazione della malattia (n = 7; IC 95%: 10 - 41). La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta (range: 0,0+ - 26,1+ mesi) e il 70% dei pazienti responder aveva una risposta della durata di 12 mesi o superiore. La durata mediana del follow-up era 29 mesi.
Misurata con BIRC, la PFS mediana era di 11,4 mesi (range: 4,9 - 27,8). Il tasso di PFS a sei mesi era del 66% e quello a 12 mesi era del 48%. La OS mediana non è stata raggiunta. I tassi di OS a sei e 12 mesi erano rispettivamente del 100% e 87%.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento erano diarrea (19%), ipotiroidismo (13%), polmonite (13%), nausea (13%), fatigue (10%) e dispnea (10%). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni correlati al trattamento erano colite (3%), dolore all’ascella (3%), aumento di AST (3%), gonfiore alle articolazioni (3%), dolore dorsale da sindrome nefrosica (3%) e dispnea (3%). Eventi avversi che hanno portato all’interruzione della terapia erano sindrome nefrosica (di grado 3), malattia interstiziale polmonare (di grado 2) e polmonite (di grado 2). Nessun decesso correlato alla terapia è stato registrato.